Skip to content

Recesywna forma zespołu Ehlersa-Danlosa spowodowana niedoborem Tenascin-X ad 7

1 miesiąc ago

545 words

FNIII oznacza fibronektynę typu III. W panelu D analiza sekwencji eksonu 3, kodująca domenę powtórzeń naskórkowego czynnika wzrostu (EGF), demonstruje homozygotyczną insercję guanozyny i tyminy u pacjenta 4, która zmienia resztę kwasu glutaminowego na kodon stop (gwiazdkę). Przebadaliśmy pacjentów z niedoborem tenascyny-X na delecję 30 kb opisaną w indeksie pacjenta. Ta delecja tworzy gen fuzyjny tenascyny-X i XA, częściowy duplikat tenascyny-X. Gen XA ma wewnętrzną delecję, która obcina jego otwartą ramkę odczytu, czyniąc XA i gen fuzyjny niefunkcjonalnymi. Gen fuzyjny można amplifikować niezależnie od normalnego genu tenascyny X za pomocą PCR specyficznego dla allelu (Figura 4A). Pacjentka 3 miała ten sam ciągły zespół genowy co pacjent indeksu, ale w przeciwieństwie do pacjenta wskaźnikowego, była homozygotyczna pod względem delecji, co wyjaśnia zarówno obecność zespołu Ehlersa-Danlosa, jak i wrodzoną hiperplazję nadnerczy (Figura 4B). Zarówno jej rodzice, jak i dwoje rodzeństwa byli heterozygotyczni z powodu delecji i byli klinicznie normalni, dostarczając dowodów recesywnego dziedziczenia w tej rodzinie.
Następnie przeprowadziliśmy sekwencjonowanie genu tenascyny X u pozostałych pacjentów, aby zidentyfikować mutacje punktowe lub małe insercje lub delecje. W Pacjentce znaleźliśmy homozygotyczną delecję 2-bp w eksonie 8, która zakodowała czwartą powtórzenia fibronektyny typu III (figura 4C). Ta delecja zmienia otwartą ramkę odczytu, wpływając na aminokwasy od 1184 do 1230, po czym napotyka się przedwczesny kodon stop (nie pokazano). Klinicznie normalny ojciec tego pacjenta był heterozygotyczny pod względem delecji (Figura 4C). Nie mogliśmy zbadać matki, ponieważ ona umarła (ryc. 3), ale stwierdziliśmy, że jedna z jej sióstr dokonała skreślenia. Jest zatem prawdopodobne, że matka Pacjenta również nosiła tę mutację, która byłaby zgodna z dziedziczeniem recesywnym. Pacjent 5 był również homozygotyczny pod względem tej mutacji, ale jej rodzice byli niedostępni do badania.
Pacjent 4 nosił homozygotyczną wstawkę o długości 2 pz w eksonie 3, kodując powtórzenia naskórkowego podobnego do czynnika wzrostu tenascyny-X (fig. 4D). Wstawienie guanozyny i tyminy zastąpiło resztę kwasu glutaminowego w pozycji 707 kodonem stop. Dodatkowi członkowie rodziny nie byli dostępni do nauki.
Pacjent 2 był heterozygotą z powodu delecji 30 kb i nie miał wrodzonego przerostu kory nadnerczy. Nie byliśmy w stanie zidentyfikować drugiej mutacji tenascyny-X u tego pacjenta, chociaż przeprowadziliśmy sekwencjonowanie całego genu tenascyny-X. Ten pacjent, podobnie jak nasz pacjent indeksowy, mógł mieć mutację czynników, jeszcze nie zdefiniowanych, które regulują ekspresję genu tenascyny-X.
Wreszcie, zastanawialiśmy się, czy mutacje missense w tenascynie-X mogą również powodować klasyczny zespół Ehlersa-Danlosa. Aby odpowiedzieć na to pytanie, zsekwencjonowaliśmy cały gen tenascyny X u 10 pacjentów z klasycznym zespołem Ehlersa-Danlosa i prawidłowym poziomem tenascyny-X w surowicy. U tych pacjentów zidentyfikowaliśmy 26 polimorfizmów DNA, z których 8 powoduje zmianę aminokwasu (dane nie przedstawione). Jednak wszystkie 8 polimorfizmów zidentyfikowano w kohorcie 48 normalnych osób, co pokazuje, że te polimorfizmy same w sobie nie powodują choroby.
Dyskusja
Badanie to definiuje postać zespołu Ehlersa-Danlosa, która jest zarówno klinicznie jak i genetycznie odmienna od wcześniej opisanych typów.2 Wszyscy pacjenci z niedoborem tenascyny X spełniali trzy kryteria zespołu Ehlersa-Danlosa: mieli skórkę hiperstlastyczną, stawy hipermobilne i delikatna tkanka, przejawiająca się jako łatwe siniaczenie
[przypisy: psychoza starcza, matołectwo, psychoza organiczna ]
[więcej w: żyj chwilą po angielsku, zioła na rwę kulszową, priapizm łechtaczki ]